人們所廣為談?wù)摬⒕劢沟摹熬珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)”，究竟需要怎樣的創(chuàng)新？

在老齡化趨勢(shì)下，腫瘤、心腦血管等疾病給普通人帶來了較大健康與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。針對(duì)疾病病因的復(fù)雜性，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)能夠制定有效的健康干預(yù)和治療策略，它不但體現(xiàn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然趨勢(shì)，也代表了臨床發(fā)展的主要方向。

【資料圖】

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)主要分成精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)治療和精準(zhǔn)預(yù)防三個(gè)部分?！比涨埃谝粓?chǎng)由復(fù)旦管院舉辦的“創(chuàng)·在上?！贝笾行∑髽I(yè)融通科創(chuàng)論壇暨“無科創(chuàng)，無未來”復(fù)旦管院科創(chuàng)走進(jìn)嘉定活動(dòng)上，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)、遺傳工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、粵港澳大灣區(qū)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院執(zhí)行院長(zhǎng)林鑫華教授接受了記者的采訪，他認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)之間不一樣的地方在于：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可以通過精準(zhǔn)優(yōu)化診療效果，避免浪費(fèi)大量的醫(yī)療資源；減少一些無效或者過度的醫(yī)療。

第一財(cái)經(jīng)：人類遺傳學(xué)方面，基礎(chǔ)研究解決哪些問題？

林鑫華：基礎(chǔ)研究不全是為了應(yīng)用，非應(yīng)用導(dǎo)向的基礎(chǔ)研究純粹是好奇心驅(qū)動(dòng)，即對(duì)生命現(xiàn)象感興趣。比如，思考為什么有的昆蟲長(zhǎng)了那么多翅膀，這究竟是如何在進(jìn)化過程中形成的？等等。但隨著社會(huì)發(fā)展，當(dāng)下許多科學(xué)家會(huì)以社會(huì)所需去定位自己的基礎(chǔ)研究方向。

生物學(xué)中很多的生命現(xiàn)象，其實(shí)是與人類疾病機(jī)制類似的。我們都會(huì)在其中發(fā)現(xiàn)基因?qū)π螒B(tài)形成和行為模式的影響。傳統(tǒng)的遺傳學(xué)是從孟德爾發(fā)現(xiàn)豌豆的表型開始，逐漸發(fā)展到現(xiàn)代遺傳學(xué)基因修飾技術(shù)，更需要科學(xué)家搞清楚基因?qū)?yīng)的表型、形態(tài)形成、早期發(fā)育模式，包括器官發(fā)育，其所必須具備的基因功能等，這需要通過模式生物的研究去完成，進(jìn)一步為人類健康打下基礎(chǔ)。

那么，一個(gè)人為什么會(huì)得??？疾病的形成可以是單基因引起，但大多數(shù)的時(shí)候是由多基因?qū)е?。首先我們只有解析病因及背后的機(jī)制，進(jìn)而再發(fā)現(xiàn)相應(yīng)機(jī)制的生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)，最終才能做精準(zhǔn)的醫(yī)療。

為此，現(xiàn)代的遺傳學(xué)背景下，除了需要發(fā)現(xiàn)重大、疑難疾病的形成機(jī)制，還需要借助組學(xué)、人工智能等新技術(shù)輔助疾病得到精確診斷，獲得最終的精確靶向藥治療。我們從事的遺傳學(xué)基礎(chǔ)研究，在其中也起到一定作用。

第一財(cái)經(jīng)：近半個(gè)世紀(jì)以來，人類遺傳學(xué)的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，還有哪些沒有被突破的點(diǎn)？

林鑫華：我認(rèn)為是復(fù)雜性狀的調(diào)控機(jī)制。這些復(fù)雜性狀可能是由多基因決定的。當(dāng)多基因參與表型時(shí)，通過運(yùn)用多種人工智能（AI）技術(shù)與組學(xué)分析，將多基因參與的表型用數(shù)學(xué)計(jì)算方法關(guān)聯(lián)起來，進(jìn)一步確認(rèn)這些基因?qū)Y(jié)果影響的有無。

比如，A基因的變化對(duì)個(gè)體沒有產(chǎn)生影響，B基因、C基因的變化也沒有影響，但ABC三者同時(shí)作用則有影響。通過上述研究方法就可以指導(dǎo)藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。所以長(zhǎng)遠(yuǎn)來說，復(fù)雜性狀的調(diào)控機(jī)制應(yīng)該是一個(gè)非常好的研究方向，它奠定了新藥開發(fā)的理論基礎(chǔ)。

因此，當(dāng)前對(duì)于人類表型組的基礎(chǔ)研究，就是以基因指征的性狀去監(jiān)測(cè)收集數(shù)據(jù)。通過實(shí)驗(yàn)室分析各種各樣的基因差異、病理變化所產(chǎn)生的大數(shù)據(jù)，運(yùn)用精確算法，可以預(yù)測(cè)哪些疾病是由哪些基因引起的，然后再反過去對(duì)這些基因進(jìn)行驗(yàn)證。

第一財(cái)經(jīng)：科學(xué)家在科創(chuàng)研究過程中應(yīng)扮演哪些角色？

林鑫華：科學(xué)家最重要的還是要把握好創(chuàng)新的源頭工作，雖然他們可能在過程管理、工程化方面弱一些，但這些工作完全可以利用相關(guān)領(lǐng)域的專業(yè)人士來匹配和服務(wù)。

從國際上的成熟經(jīng)驗(yàn)來看，科學(xué)家總是做好創(chuàng)新的前幾步，將階段性成果轉(zhuǎn)讓給企業(yè)后再回過頭重新開始做研究。但在國內(nèi)的話，大多數(shù)情況科學(xué)家是從頭到尾都做了，這其中主要的原因在于國內(nèi)早期科創(chuàng)企業(yè)在估值過程中，難以形成對(duì)科學(xué)家成果可靠的價(jià)值判斷方式。

那么究竟科學(xué)家的工作需要做到哪一步再拿去進(jìn)行商業(yè)化？以我們遺傳學(xué)方面為例，比如腫瘤藥物的開發(fā)，需要找到及發(fā)現(xiàn)新藥的靶點(diǎn)，以及完成新藥物的篩選，并且研究出這些新藥物可能產(chǎn)生的潛在的、功能上的風(fēng)險(xiǎn)。這些步驟都做好的話，這些科學(xué)家的前瞻性工作就算是告一段落了。

第一財(cái)經(jīng)：目前，遺傳工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的重點(diǎn)攻關(guān)方向有哪些？

林鑫華：遺傳工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室目前主要關(guān)注三方面問題，一是遺傳的基礎(chǔ)研究，即遺傳的變異情況，對(duì)表型的影響等；二是遺傳在發(fā)育過程中的作用機(jī)制研究，尤其是在穩(wěn)態(tài)維持中如何對(duì)表型產(chǎn)生作用；三是圍繞前述兩方面工作去研究一些和遺傳工程有關(guān)的核心技術(shù)，比如類器官技術(shù)等，來實(shí)現(xiàn)一定的轉(zhuǎn)化。從遺傳到發(fā)育，再到到遺傳工程，三方面工作相互影響、相互促進(jìn)。

以類器官為例，我們可以從人的組織里的任何一部分（包括一根頭發(fā)、一片皮膚等），通過基因編輯形成與人體內(nèi)器官相似的細(xì)胞組織，這個(gè)細(xì)胞組織具備了組織記憶、自我組裝、重現(xiàn)組織器官結(jié)構(gòu)的能力，使類器官成為生物醫(yī)學(xué)研究很好的體外模型。這樣一來，臨床試驗(yàn)或?qū)⒉恍枰ㄟ^小鼠模型，這將對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生非常巨大的影響。

功能上，類器官不但可以針對(duì)新藥開發(fā)建立一系列模型，開展有效的毒性測(cè)試，而且也能通過再生醫(yī)學(xué)所產(chǎn)生的細(xì)胞組織，精準(zhǔn)開展體內(nèi)的疾病診治。此外，類器官也可以做活體樣本以供研究使用，避免了樣本經(jīng)傳統(tǒng)存儲(chǔ)方式所帶來的的成本高、浪費(fèi)過多等問題。

比如，甲狀腺激素對(duì)胚胎生長(zhǎng)發(fā)育的影響較大。如果能在體外經(jīng)組織解離后構(gòu)建一個(gè)甲狀腺類器官模型，打回到老鼠的腎臟里，就能和甲狀腺器官一樣產(chǎn)生有功能的組織細(xì)胞，通過該模型我們可以做很多相關(guān)的基礎(chǔ)研究。

再比如，與人體呼吸系統(tǒng)相關(guān)的疾病有很多。因此，我們也迫切需要建立成熟的肺類器官模型，該模型包括肺泡組織、氣道組織等，這將為呼吸道疾病的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的開拓打下很好基礎(chǔ)。

腫瘤及其環(huán)境的異質(zhì)性使得藥物研發(fā)具有很大挑戰(zhàn)。因此，現(xiàn)階段我們實(shí)驗(yàn)室的團(tuán)隊(duì)通過基因編輯做了人肝母細(xì)胞瘤類器官構(gòu)建，通過該模型可以測(cè)試現(xiàn)有的藥物對(duì)腫瘤的影響；同時(shí)，我們也有腸道息肉類器官的建立與應(yīng)用，該類器官高度保存了來源息肉的形態(tài)和分子病理特征，對(duì)腸癌的提早防治起到重要預(yù)警作用。

我們還用類器官來進(jìn)行病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)以及致病機(jī)制的研究，《自然》雜志高亮關(guān)注我們這個(gè)全球第一個(gè)使用人源類器官來研究新冠病毒感染和損傷肝臟的分子機(jī)制。這一研究對(duì)通過類器官發(fā)現(xiàn)其它傳染病的感染機(jī)制也很有幫助，屬于公共衛(wèi)生預(yù)防的范疇。

第一財(cái)經(jīng)：您認(rèn)為，國內(nèi)目前有哪些值得進(jìn)一步探索的生物材料、以及生物材料的相關(guān)工藝、調(diào)控方法？

林鑫華：高分子材料（由相對(duì)分子質(zhì)量較高的化合物構(gòu)成）的應(yīng)用場(chǎng)景會(huì)非常多。尤其是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的類器官，一些3D打印過程中，高分子材料作為基礎(chǔ)材料都是比較缺乏的。目前有的小鼠實(shí)驗(yàn)中基于腫瘤研究的材料較為薄弱。在材料性能上都不能真正符合臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，因此，高分子材料、化學(xué)材料、人工材料的的結(jié)合還是非常具有前景的。

另一層面來說，材料在工藝上的突破，主要是要滿足工程化的需求。再以3D打印為例，打印過程中，材料的硬度、彈性度是否達(dá)到預(yù)期，材料的可塑性能否實(shí)現(xiàn)；一個(gè)類器官形成時(shí)，材料是否能滿足細(xì)胞各種各樣的結(jié)構(gòu)和形態(tài)，生物細(xì)胞能否在這些材料中生長(zhǎng)，生物材料和高分子材料是否會(huì)產(chǎn)生互作等都需要考慮。

第一財(cái)經(jīng)：從學(xué)科角度，生命科學(xué)與數(shù)學(xué)、物理、化學(xué)等相輔相成、交叉融合。您如何理解跨學(xué)科的交叉學(xué)習(xí)？

林鑫華：生命科學(xué)本身就是一個(gè)多學(xué)科的整合。其中，數(shù)學(xué)是生物統(tǒng)計(jì)、大數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，物理是機(jī)械元件應(yīng)用、光學(xué)技術(shù)等的基礎(chǔ)，化學(xué)則是材料、分子互作的基礎(chǔ)；生命科學(xué)是將這些基礎(chǔ)內(nèi)容都結(jié)合在一起來解析生命現(xiàn)象的本質(zhì)，并且為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)下的疾病判斷、藥物開發(fā)、衛(wèi)生預(yù)防服務(wù)，這就又回到了我們工作的原點(diǎn)。

以我們復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院為例，學(xué)科布局上，除了早期設(shè)立的遺傳學(xué)和遺傳工程系、生態(tài)與進(jìn)化生物學(xué)系外，我們調(diào)整了6個(gè)院系，包括生物化學(xué)與生物物理學(xué)系、微生物學(xué)和免疫學(xué)系、生理學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)系、計(jì)算生物學(xué)系、人類遺傳學(xué)與人類學(xué)系、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)系；這也是為了應(yīng)對(duì)社會(huì)需求、科技發(fā)展而做出的學(xué)科調(diào)整，通過學(xué)科的布局，來產(chǎn)生新的文化體系，同時(shí)使得學(xué)科之間的互作產(chǎn)生新的成果，來為社會(huì)服務(wù)。

目前國內(nèi)的交叉學(xué)科建設(shè)仍然相對(duì)薄弱，絕大部分人才和專家都是在自身的領(lǐng)域內(nèi)做得很好；對(duì)于管理者來說，需要強(qiáng)有力的整合的能力，將這些在自身領(lǐng)域做得足夠優(yōu)秀的人才和專家融合協(xié)同起來；但作為科學(xué)家的人才和專家，他本身的學(xué)科造詣、成就還是需要基礎(chǔ)及轉(zhuǎn)化研究來實(shí)現(xiàn)。如果科學(xué)家的成果可以得到更多人的認(rèn)可，為更多人群乃至全社會(huì)服務(wù)，那才是最終目的。

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