近日，“醫(yī)藥一哥”恒瑞醫(yī)藥消息不斷。

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2月11日，子公司蘇州盛迪亞的HER2 ADC藥物注射用SHR-A1811擬納入突破性治療品種，適應(yīng)癥為HER2低表達的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌和HER2陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

2月12日，將自研的抗腫瘤藥品SHR2554（EZH2抑制劑）項目有償許可給Treeline公司，國際化出海再進一步。

根據(jù)協(xié)議，Treeline公司將獲得SHR2554在除大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨占權(quán)利，并將根據(jù)協(xié)議約定向恒瑞醫(yī)藥支付約7億美元（首付款1100萬美元+開發(fā)里程碑款不超過4500萬美元+銷售里程碑款不超過6.5億美元）的款項。

自進入2023年以來，恒瑞醫(yī)藥股價累計漲幅達13.16%，總市值增加了300多億，相當于一個“歐普康視”，目前總市值達2781億元，仍是醫(yī)藥板塊名副其實的“醫(yī)藥一哥”。

圖源：東方財富終端

一、乳腺癌適應(yīng)癥入局者眾多，市場廝殺激烈

就SHR-A1811而言，目前恒瑞醫(yī)藥針對該藥物開展了多項適應(yīng)癥的研發(fā)，涵蓋HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌和結(jié)直腸癌、晚期非小細胞肺癌，以及聯(lián)合達爾西利、氟維司群、貝伐珠單抗或來曲唑/阿那曲唑治療HER2低表達不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其中以HER2低表達乳腺癌適應(yīng)癥備受關(guān)注。

恒瑞醫(yī)藥進入臨床階段的ADC候選藥物 來源：公司公告，醫(yī)藥魔方，國金證券研究所

HER2低表達（也稱HER2弱陽性）是近年來定義的乳腺癌全新分型，在全部乳腺癌患者中有約45%-55%存在HER2低表達，市場潛力巨大，是許多藥企爭相攻克的疾病領(lǐng)域。

不過，此前包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、T-DM1（恩美曲妥珠單抗）等在內(nèi)的明星藥物，都未能給HER2低表達乳腺癌患者帶來顯著療效。

直到Enhertu的面世，才改寫了乳腺癌治療的歷史。

2022年8月，美國FDA批準了阿斯利康和第一三共合作開發(fā)的Enhertu（T-DXd，DS-8201，trastuzumab deruxtecan）新適應(yīng)癥，用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達乳腺癌患者，開啟了HER2低表達乳腺癌的精準治療和乳腺癌HER2三分法（陽性/陰性/低表達）時代。

相較于其他藥物，DS-8201的優(yōu)勢在于具有比其他ADC藥物更高的DAR，而且新型細胞毒載荷（拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑）具備較高的細胞膜通透性，能夠發(fā)揮旁觀者效應(yīng)（能殺死目標腫瘤細胞周圍的異質(zhì)性腫瘤細胞和轉(zhuǎn)移瘤細胞），因此在HER-2低表達且HER-2陰性腫瘤中具有良好的療效。

根據(jù)2022年ASCO大會上公布的III期臨床試驗（DESTINY-Breast04）結(jié)果顯示，DS-8201將HER2低表達乳腺癌患者疾病進展或死亡的風險較化療降低近50%，安全性可控。

2022年8月，第一三共在中國提交了DS-8201新適應(yīng)癥上市申請，用于治療既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的，不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。

從ADC藥物結(jié)構(gòu)對比看，恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1811與DS-8201的共同點在于，都使用了同樣的抗體（曲妥珠單抗）、Linker（組織蛋白酶B/L，可裂解）和Payload類型（DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑）。

兩者的不同點在于，SHR-A1811選用的Payload是9106-IM-2，而DS-8201的是Dxd。在藥物抗體比（DAR值）上，DS-8201為8，而SHR-A1811為5.5。

在低表達乳腺癌方面，除了DS-8201以外，恒瑞醫(yī)藥要面對的競爭對手，還包括榮昌生物的ADC藥物RC48（緯迪西妥單抗）、百濟神州的雙抗藥物ZW25、康寧杰瑞的雙抗藥物KN026、美雅珂的ADC藥物MRG-002和Byondis公司的HER2 ADC藥物SYD985等，市場廝殺激烈。

二、EZH2抑制劑市場競爭格局良好

就此次License out項目而言，SHR2554是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的EZH2（zeste 基因增強子同源物2）抑制劑，此前于2018年5月獲批開展治療復(fù)發(fā)/難治成熟淋巴細胞腫瘤的I期臨床研究，2023年1月還被國家藥監(jiān)局藥品審評中心納入突破性治療品種名單，用于復(fù)發(fā)或難治的外周T細胞淋巴瘤。

根據(jù)2022年在美國臨床腫瘤學會（ASCO）上公布的I期臨床研究顯示，每天2次350mg給藥SHR2554，對復(fù)發(fā)難治濾泡性淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤均顯示出良好的抗腫瘤活性。

據(jù)相關(guān)資料顯示，EZH2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，在濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤中均存在EZH2的失調(diào)，而且EZH2失調(diào)還常見于乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌及胃癌等實體瘤中。

從競品市場看，全球范圍內(nèi)已有兩款EZH2抑制劑獲批上市，分別為Epizyme公司（已被Ipsen收購）的Tazverik（tazemetostat，他澤司他）和第一三共的全球首款EZH1/2雙重抑制劑Ezharmia（Valemetostat，伐美妥司他）。

其中，他澤司他是美國FDA批準的首個口服EZH2小分子抑制劑，是一種高活性、高選擇性的表觀遺傳學藥物，目前已獲批治療上皮樣肉瘤（ES）和復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（FL）兩項適應(yīng)癥，也是治療ES患者的首個療法。

2021年8月，和黃醫(yī)藥斥資超3億美元向Epizyme公司引進了他澤司他于大中華區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。2022年5月，他澤司他的臨床急需進口藥品申請獲批，于海南先行區(qū)使用，與FDA批準的適應(yīng)癥一致。

另外，和黃醫(yī)藥還于2022年7月啟動了用于三線以上治療FL的中國Ⅱ期橋接研究（NCT05467943），預(yù)計最快2024年或2025年提交上市申請。

除此以外，恒瑞醫(yī)藥面臨的競爭對手，還包括Constellation（已被Morphosys收購，星座制藥）的CPI-0209、CPI-1205，海和藥物的HH-2853、輝瑞的PF-06821497，不過目前布局的企業(yè)較少，市場格局良好。

可以看出，這幾年遭遇重重困境的恒瑞醫(yī)藥，正在打響反擊戰(zhàn)。

參考資料：

1.恒瑞醫(yī)藥、和黃醫(yī)藥公告、財報

2.《和黃醫(yī)藥-0013.HK-厚積薄發(fā)，以差異化產(chǎn)品優(yōu)勢面向全球市場》，東吳證券

3.《除了DS-8201，HER2低表達乳腺癌患者還有這些新藥可期！》，乳腺癌互助圈，2022-11-03

（完）

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$恒瑞醫(yī)藥(SH600276)$$榮昌生物(SH688331)$$和黃醫(yī)藥(00013)$

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